众所周知，新药研发时间长、成本高、成功率低，从“老”药入手再次开发用于新适应症的过程是一种省时且具有成本效益的方法，在罕见病领域是一个热门话题。本期为大家介绍发表在《Trends in Pharmacological Sciences》上的综述“Drug Repurposing for Rare Diseases”，回顾罕见病药物再利用的应用方法、最新进展以及相关挑战。

1.什么是罕见病？

罕见病是对患病率低、患者人数少的疾病的总称，通常是慢性的，会导致终身残疾或早逝。研究显示许多罕见病在儿童时期发病，大约30%的罕见病患儿在5岁前死亡。70%的罕见病是遗传性的，由生殖细胞和体细胞的基因突变引起。

到目前为止，已经确定了超过10000种罕见病。罕见病之间的患病率差异很大。例如，Hutchinson-Gilford早衰综合征是一种导致过早衰老的遗传病，其发病率极低，在800万新生婴儿中仅发生1例；而亨廷顿病在10万欧洲血统的人中有3-7例。尽管如此，所有的罕见病都面临着相似的临床挑战，因为罕见病涉及多系统功能障碍，需要更为复杂的治疗手段。数据显示，罕见病患者就诊的专家数量约为普通疾病的两倍。

2.罕见病药物开发的挑战

95%的罕见病尚无治疗（愈）方法，这导致大多数患者因压力、焦虑、慢性疼痛、身体损伤等因素使得生活质量急剧下降。目前，大多数患者仅接受对症治疗或舒适化治疗，解决的是二级并发症，并未针对根本病因。因此，目前的治疗方法仅能相对改善患者的生活质量，但并不能防止疾病导致的身体机能下降。

新型孤儿药的研发热情近年来持续高涨。然而，此类新药的开发是一项重大挑战，因为现有的关于罕见病的流行病学、临床表现、异质性、自然病程和进展的知识有限。再者，开发新药的过程时间长、成本高，且容易失败，对于只影响少数人、利润较低的罕见病而言，开发新药对于制药行业不具吸引力。数据显示，向市场推出一种新化合物的成本高达25亿美元，而且还会进一步增加，包含高昂的开发和制造成本。传统的药物发现策略非常耗时，研发工作通常需要花费10-15年，直到一种药物最终能够进入市场（图1）。当大型制造商不顾这些挑战，投资研发罕见病治疗方案时，为获得更高的利润，市场价格往往非常高，这就降低了患者的可及性。例如nusinersen（Spinraza）是首个获批用于治疗脊髓性肌萎缩的药物，第一年治疗费用为75万美元，之后每年为375万美元（编者更新：在国内，Spinraza于2022年1月1日纳入国家医保正式执行后，费用已将至3.3万元/支）。

 

 图1 药物再利用相对于传统孤儿药开发方式的优势

（图片来源：Roessler HI et al, Trends Pharmacol Sci, 2021）

3.药物再利用

药物再利用（也称为药物重新定位或药物重新配置）是重新开发用于不同疾病的化合物的过程，已成为工业界和学术界的研究热点。药物再利用的过程被认为比传统的药物发现过程更快、更便宜，制药公司纷纷投入到已经获批、停产、搁置或实验性药物的再开发应用中。与传统药物开发相比，药物再利用可以提高成功率，降低开发成本，缩短上市时间，从而降低整体开发风险。在临床前模型中，再利用的候选药物已经被证明是足够安全的。因此，从安全性的角度来看，在后续的疗效试验中不太可能失败。

再利用的药物可在3-12年内上市并投入到临床治疗中。数据显示，药物再利用策略的平均开发成本为3亿美元，成功率为30%-75%，比开发新化合物高出五倍（图1）。在罕见病领域，药物再利用可作为孤儿药的重要替代品。

例如，Canakinumab（Ilaris）最初被批准用于治疗类风湿关节炎，是一种人IgG抗IL-1β单克隆抗体，可选择性地持续阻断IL-1β，中和过量IL-1β的作用。多项临床研究显示，Canakinumab可以持续控制Muckle-Wells综合征（一种由IL-1增加引起的自身炎症性疾病）患者的疾病活动度，并快速缓解相关症状，已于2009年被FDA和欧盟委员会批准用于治疗Muckle-Wells综合征患者。

 

4.罕见病药物再利用的方法

目前的药物再利用过程通常包含以下步骤：（1）确定靶点，（2）确定候选分子，（3）在临床前模型中对药物作用进行机制评估，（4）临床前药物开发，（5）在Ⅱ期临床试验中评估药物疗效（如果有来自Ⅰ期临床研究的足够安全性数据作为原始适应证的一部分），（6）申请上市许可。在确定候选化合物的过程中，可以应用已经证明在药物再利用领域有帮助的各种策略。这些方法可以大致分为实验方法和计算方法（图2）。

 

 图2 罕见病药物再利用的方法

（图片来源：Roessler HI et al, Trends Pharmacol Sci, 2021）

4.1 计算药理学和计算方法

计算技术（包括基于靶点和配体的策略，以系统地设计合理的再利用程序和模型）完美地补充了现有的实验技术，因此被广泛应用于工业界和学术界。近年来，随着药物再利用研究成为药物发现领域的重点，一些有价值的药物再利用模型被创建并应用于寻找潜在的新药物适应症。这些模型主要用于研究药物、靶点和疾病之间的关系，一般可分为两类：（1）基于结构的模型，包括药物/配体结构和靶点/受体结构域，（2）基于表型或网络的模型。为确定候选化合物，计算方法需要经过精心设计的多步骤分析：化合物优先排序和精心设计的验证实验相结合。

4.2 人工智能（artificial intelligence，AI）

AI在快速有效地收集、分析和表征信息方面具有巨大的潜力，并已成功应用于基础研究、诊断、药物发现和临床试验。由于罕见病在治疗研究中的代表性不足，开发人员可以从AI中获益。

AI强调深度学习或机器学习（machine learning，ML），能够从数据中学习。ML算法能够根据样本数据建立数学模型，以便在没有明确编程的情况下进行预测或决策。如果可以为药物发现和开发的所有方面提供模型，就可以应用这些模型来预测一种化合物是否有可能用于新的适应症。

4.3 筛选试验

在过去二十年里，药物发现过程发生了革命性的变化，从基于动物模型的低通量技术过渡到高通量筛选。高通量筛选策略利用了最近快速发展的筛选技术，可以针对各种靶点对现有化合物进行再筛选，从而以无偏倚的方式确定可能的治疗效果或副作用。这种方法可以发现已获批的药物与以前未开发或未完全开发的靶点之间的新型相互作用。表型筛选为确定复杂疾病的潜在治疗方法提供了机会，在这些疾病中，找到主要治疗靶点可能具有挑战性。然而，基于分子靶点的筛选可以在一次高通量筛选中解决具有共同分子病因的几种疾病，从而进一步加快罕见病药物的发现。

 

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.tips.2021.01.003