目前，全球已知罕见病大约有7000多种，累计影响全球3亿多人。然而，大多数罕见病缺乏有效治疗手段，这代表着巨大的医疗需求仍未得到满足。

随着对罕见病分子机制不断深入了解，治疗平台(如用于基因治疗的病毒载体)不断发展，一系列监管和经济激励措施(如FDA指定为孤儿药提供的激励措施)的出台，都推动了市场投资以应对这一医疗需求。过去12年里，FDA批准的罕见病新药比例从2010年的29%增加到2022年的54%。此外，在过去十年中大型生物制药公司一直在寻求扩大其产品管线，罕见病生物技术公司的合作交易价值也增加了一个数量级，从2011年的37亿美元增加到2021年的234亿美元以上，并购交易的支付总额也从2019年的189亿美元增加到2022年的506亿美元。

尽管罕见病药物开发项目具有明显优势，但罕见病药物的后期开发成功率历来并未明显优于非罕见病药物。此外，由于成本问题，药物的监管批准并不能保证患者可获得相应治疗。因此，罕见病领域的并购交易往往无法成功将药物推向市场。

为厘清导致这种失败的因素，来自法国医疗研究基金会的James A. Levine研究团队对过去17年来罕见病疗法公司的收购情况进行了分析，结果发表于《Nature Reviews Drug Discovery》期刊，题为“De-risking rare disease acquisitions: a win–win–win for patients, biotech and investors”。该数据集仅涉及生物技术和/或制药公司的公开并购交易，结合2023年罕见病生物技术公司、制药界、学术界、加速器、基金会、风险资本、公益创投、政府间组织、政府和罕见病组织的代表召开的国际磋商会议，该研究团队确定了罕见病领域始终存在的主要问题，以及这些问题导致的失败（如表1中提供了部分示例），并在最后提出一系列相应的策略，这对于提升人类健康水平、推动医学技术进步具有重要意义。

表1 罕见病领域并购交易后的问题示例

（图片来源：Levine JA, Stemitsiotis C. Nature Reviews Drug Discovery, 2024）

 

一、主要问题

1. 对罕见病治疗靶点的科学验证可能远不如常见疾病那样稳健。此外，由于每种罕见病研究的专家较少，因此很难进行独立严格的调查。这些问题阻碍了许多潜在罕见病疗法基础理论的发展。在目前已经确定分子病因的7000多种罕见病中，只有大约500种有获批的治疗方法，经过科学验证的治疗靶点并未实现广泛的治疗。

2. 如何将有效的罕见病治疗靶点转化为具有临床意义的成果？大多数罕见病患者过去从未接受过治疗，因此临床终点定义不明确。在某些情况下，这意味着需要进行大量且风险较高的工作，以确定用于关键试验的终点是否具有临床意义且能被监管机构接受作为批准的基础。治疗靶点可能在科学上有效，但在病程早期进行充分干预可能并不可行。例如，对于一种罕见的单基因神经系统疾病，如果脑损伤发生在子宫内，那么调节该靶点的药物可能无效，因为在出生前就已经发生了不可逆的神经损伤。

3. 监管机构对罕见病药物的审批与常见疾病不同。理论上来说，这是有利的。例如，在罕见病药物的监管申请中，FDA可能会接受使用自然史数据作为新药的比较对象，而并非来自随机对照试验数据。但是，需要收集、报告和分析这些数据的专业方法。如果缺乏必要技能，有利的监管环境可能也就毫无意义。

4. 导致罕见病公司收购失败的第四个因素可能是小型生物技术公司与大公司的无效整合。罕见病公司与标准的大型制药公司大规模生产、分销和营销药物的模式截然不同。企业文化也经常发生冲突。此外，为了提高运营效率，大公司经常将创始人团队分开，而文化的不匹配会导致公司解散、停滞和失败。

5. 估值差异现象较为常见。罕见病患者数量与一旦药物上市后能接受付费治疗的患者数量之间存在差距。同样，关于定价的假设也很少准确，因为每年通常标价为10-100万美元的罕见病药物可能无法达到支付方的全部理论报销水平。此外，罕见病疗法可能被错误地假定为会实现市场主导，因为在有限的小型治疗市场也存在竞争。在某些罕见病（如囊性纤维化、杜氏肌营养不良和血友病）方面还存在“跟风”现象，这些疾病都有多种潜在竞争疗法（市场上或临床开发中）。细分已经很小的市场会限制盈利能力。因此，在收购之前，需要消除多重估值假设的风险。

6. 由于预期收入较高，用于常见疾病的新药的知识产权（IP）得到了积极保护。而罕见病领域市场较小，因此在收购时可能会低估IP所造成的风险。在罕见病中，一次侵权索赔都可能会因为成本和延误导致项目失败。

二、应对策略

罕见病领域的收购经常“失败”，另一个需要考虑的是“成功”的定义。尽管大多数投资者从上市时间等方面来评估他们对罕见病药物投资的成功潜力，但该研究团队更主张将成功定义为一种降低风险的策略。

1. 罕见病治疗药物的开发可以提升公司的品牌和声誉，展示其致力于解决未满足的医疗需求、改善患者生活的承诺。收购罕见病药物研发公司可以与患者倡导组织、研究机构和其他医疗保健利益相关者建立新的合作关系。罕见病患者协会与治疗创新者之间良好的关系是非常宝贵的。欧盟的《企业可持续发展报告指令》（corporate sustainability reporting directive, CSRD）和《企业社会责任》（corporate social responsibility, CSR）已成为强制性要求，罕见病领域投资可被视为一种可量化的社会成果。

2. 从商业角度看，罕见病公司收购可以扩大市场准入，进入医疗需求未满足的利基市场，从而获得显著的市场份额、高价定位以及多元化收入来源。例如，家族性地中海热（familial mediterranean fever，FMF）影响土耳其、亚美尼亚和伊朗的地中海后裔，通过收购可以进入这些市场。

3. 收购一家拥有创新产品线的罕见病公司还可以加快大型制药公司获得新的治疗模式。从技术到临床的罕见病生物技术收购可以为大公司带来成熟的创新平台和新药研发领域的人才。

4. 扩大的知识产权组合可以对相关罕见病的治疗产生更广泛的影响。例如，Prader-Willi综合征和Alström综合征都是与肥胖和2型糖尿病相关的罕见病，知识产权在这些小型市场的影响范围可能更广。此外，由于监管激励，罕见病的治疗通常有较长的专利生命周期。

5. 几家大型制药公司目前已将罕见病领域收购视为关键业务目标。按器官系统、治疗平台或罕见程度等战略主题对收购进行集群化，可以形成比各组成部分之和具有更大净价值的联合体。在这种模式下，所有收购都在一定程度上降低了风险。

总 结

总之，在目标过剩的情况下，罕见病领域收购的需求很大，目前仍然是买方市场。如果生物技术公司、投资者和制药公司能够更有效地降低收购风险，那么将有更多的资金可用于帮助罕见病患者。非传统的成功衡量标准可能成为罕见病领域收购的有效指标，但这些指标尚未得到董事会和股票分析师的充分重视。罕见病投资正在不断增长，更大的成功将是患者、生物技术和投资者实现三赢，对罕见病进行有效的投资也将挽救更多生命。

原文链接：https://www.nature.com/articles/d41573-023-00190-x