上世纪末，一系列不良反应事件使基因治疗的研究停滞不前。在随后的几年里，研究人员从这些挫折中吸取了教训，在开发更有效、更安全的病毒载体方面取得了巨大进展。例如，自我复制RNA（self-replicating RNA，srRNA）病毒可提供短期的高水平转基因表达，是疫苗和癌症治疗的绝佳选择。腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）和慢病毒载体可提供长期的转基因表达，是遗传性或慢性疾病基因治疗研究的首选载体。与慢病毒载体相比，AAV载体具有更高的生物安全性和易用性，已广泛应用于眼科、血液、免疫、肌肉、神经、代谢和心血管疾病的基因治疗研究中。在细胞和基因治疗领域，经过30多年的研究、开发和早期临床试验，32款基于细胞或基因治疗（或联合治疗）的先进治疗药物产品（advanced therapeutic medicinal products，ATMPs）已在欧洲和美国获批上市，用于治疗遗传性疾病和恶性疾病，其中有11款产品专门针对单基因血液疾病和非血液疾病，这为严重的临床疾病（包括一些以前无法治疗的疾病）提供了新的选择。与之相关论文的发表数量也呈指数级增长，这对于改进AAV基因治疗至关重要。

发表在《Haematologica》上题为“Next-generation strategies to improve safety and efficacy of adeno-associated virus-based gene therapy for hemophilia: lessons from clinical trials in other gene therapies”的综述，总结了AAV基因治疗领域的经验教训，重点关注了当前全球进展情况。

一、AAV基因治疗的临床试验前景

一项研究调查了140项AAV基因治疗临床试验，这些临床试验共涉及3000多名治疗时间超过20年的患者，总体而言AAV基因治疗是一种耐受性良好且有效的治疗方式。在这项研究中，21%的临床试验项目在AAV给药后的第一个月内发生了不良事件（adverse events，AE），其中35%是由载体元件引起。AAV基因治疗临床试验报告的主要不良事件见Table 1。

 

 

（表格来源：Di Minno G et al., Haematologica, 2024）

 

丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平的升高最早出现在接受基因治疗的重度B型血友病患者临床试验中，该项目为高剂量（﹥10¹³ vg/kg）系统性给药方式（主要为静脉注射）。肝毒性呈剂量依赖性，在患有SMA的婴儿中，为了实现高水平的神经元转导和对神经肌肉传递和生长的积极影响，接受更高剂量系统性给药的scAAV9治疗的肝毒性更为严重。在给药后的第9天，首例接受治疗的患者ALT水平比正常值上限高出16倍。FDA因此批准了一项方案修正案，在高剂量队列中引入强的松（在开始基因治疗前24 h接受剂量为1 mg/kg/d的强的松）并降低病毒载量（从3.3×10¹⁴降至2.0×10¹⁴ vg/kg）。3名接受治疗的儿童血清ALT水平出现无症状升高，口服类固醇后可逆转。与疾病自然史对照组患者相比，受试儿童在总生存率、运动功能和运动里程碑方面均有明显改善。

血小板减少症、溶血性贫血、急性肾损伤、微血管血栓形成、血管性血友病因子结构异常和补体替代途径失调是获得性血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）的常见表现。有报告称，在系统性给药AAV9基因治疗SMA、DMD或Dannon病，以及系统性给药AAV-LK03基因治疗甲基丙二酸血症（methylmalonic acidaemia，MMA）的临床试验中均发生TMA。在一些AAV基因治疗临床试验中（如SMA或DMD），患者接受治疗后出现免疫激活，这表明TMA是一种抗体依赖性事件（经典途径），并通过补体替代途径得到了放大。一些患者接受了皮质类固醇联合利妥昔单抗和西罗莫司的预防性治疗，以防止形成AAV抗体。这些患者在接受AAV基因治疗后，体内的免疫球蛋白M（immunoglobulins，IgM）或免疫球蛋白G（immunoglobulins，IgG）的变化很小，也几乎未发生补体激活。相比之下，仅接受皮质类固醇的受试者，IgM和IgG以及D-二聚体迅速增加，血小板计数下降，经典途径和补体替代途径被激活，表明发生了TMA。

在一项治疗晚期婴儿Batten病的临床试验中，报告了中枢神经系统（central nervous system，CNS）毒性。受试者脑内注射2.9×10¹¹ vg/kg AAV.rh10-hCLN2 18个月后，在脑实质内的12个部位检测到与注射部位局部炎症和水肿一致的T2异常（MRI）。一名肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）患者接受鞘内注射4.2×10¹⁴ vg表达SOD1的AAV.rh10载体3-4周后，出现了明显的神经功能缺损和灼痛。在对死亡病例进行尸检时（载体给药后的15.6个月），观察到治疗相关的外周神经系统（peripheral nervous system，PNS）毒性和脊神经节（dorsal root ganglion，DRG）神经元丢失。在一项针对巨轴索神经病（giant axonal neuropathy，GAN）的临床试验中，受试者接受鞘内注射，将3.5×10¹³ vg AAV9递送至脑脊液后的病理检查中（载体给药后的8个月）也观察到类似的神经元症状，但未出现毒性或局部炎症的迹象。

在非病毒载体基因递送方法再次兴起的情况下，对AAV载体进行重大改进具有重要价值（AAV基因治疗的下一代改进策略见Table 2）。为此，对非人灵长类动物（non-human primates，NHP）的研究有助于认识PNS和CNS毒性的潜在决定因素和机制。

 

 

（表格来源：Di Minno G et al., Haematologica, 2024）

二、临床前研究Ⅰ—AAV基因治疗中与神经毒性相关因素

1.给药途径

血脑屏障控制着药物、免疫细胞、病原体和AAV载体进入神经元的过程。与静脉注射相比，AAV相关神经毒性更常出现在将AAV注射到脑脊液中的NHP身上。不过，在系统性给药较高剂量的载体（﹥10¹³ vg/kg）后也会出现这种情况。

2.载体剂量

在脑组织局部注射﹥10⁹ vg/kg AAV，会使神经元接触到更多的AAV，并在注射部位产生局部神经毒性和炎症。更高载体剂量（﹥10¹³ vg/kg）的系统性给药会使更多神经元暴露于AAV，并引发神经系统的广泛毒性。

3.AAV衣壳

衣壳通过介导细胞结合和病毒摄取，直接影响神经元的趋向性。一些AAV衣壳的神经毒性比其它AAV衣壳小，但在一项验证一些AAV（如AAV9）比其它AAV（如AAV2）具有更好神经元趋向性的meta分析中，所有经检测的AAV衣壳血清型的神经趋向性彼此相当。

4.ITR

反向末端重复序列（inverted-terminal repeats，ITR）是AAV基因组拯救、复制、包装和载体持续存在的关键元件。在动物模型中，ITR启动的异常转录与毒性相关。CpG岛是一群短的、非甲基化的、分散的DNA序列，用于调节局部的染色质结构和基因活性。由于其独特的DNA序列组成，通过密集的CpG甲基化可以沉默这些功能性转录启动子。除了对DRG的毒性外，载体盒中CpG的临床前数据也为理解为什么一些载体对类固醇有反应而另一些则没有反应提供了方向。未甲基化的CpG基序通过TLR9介导的识别触发促炎症反应。缺失CpG基序的载体可最小化或规避AAV衣壳免疫反应。在一项基于AAV8的B型血友病基因治疗临床试验中（BAX335，NCT01687608），转基因表达缺失的原因是激活了先天免疫反应，包括通过密码子优化将CpG寡脱氧核苷酸引入BAX335编码序列所产生的效应。

5.治疗性转基因

载体递送的转基因产物可能具有直接毒性（增强转导细胞的死亡），也可能具有间接毒性（介导免疫反应，使转导细胞死亡）。这类事件的关键因素包括：递送的转基因类型（外源或自身，外源转基因通常比其它转基因具有更强的神经毒性）、使用的AAV血清型和转基因表达水平。值得一提的是，转基因并不是对所有物种都具毒性。

6.启动子

在NHP中使用普遍存在的强启动子与神经毒性相关。在AAV转导的细胞中，高转录导致高水平的mRNA或转基因，这两者都触发了毒性事件。目前还不清楚这一信息是否与人类相关。虽然一些转基因表达启动子在所有物种中均无毒性，但在大多数临床前模型中，表达外源启动子（如CAG、CMV、CBh、CB7）的载体具有直接毒性和免疫原性。例如，给NHP注射含有CAG启动子的AAV载体，其神经毒性水平较高。一项研究使用系统性给药方式将AAV载体注射进黏多糖贮积症VII小鼠体内后，发生肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），首次引发人们对普遍存在的启动子安全性的关注。

7.调控元件

根据所使用的转基因，增加转录和翻译的元件（如poly A）会提高某些转基因在NHP中的产量和毒性。增加转基因持久性或调节转录的元件通常会整合到AAV载体基因组中。对于某些转基因，调节转录的元件（如四环素控制的反式激活剂[tTa]和反式tTA[rtTA]）可通过清除免疫原性AAV转导细胞来影响毒性，这些元件不用于人体。

8.AAV载体原料中的杂质

缺陷/空衣壳、残留的生产细胞成分、血清或辅助病毒蛋白、来自AAV包装质粒或辅助病毒的交叉包装DNA以及细菌内毒素都是导致NHP神经毒性的因素。应使用GMP级载体，使临床前研究的信息对人类有价值。

三、临床前研究Ⅱ—AAV相关神经毒性机制

1.获得性免疫和先天免疫

有证据表明，AAV介导的基因疗法会引起神经炎症反应（T细胞和单核细胞浸润感觉神经和神经节），尽管载体和转基因特异性免疫反应减弱，但接受类固醇或免疫抑制疗法的NHP仍会表现出神经毒性。相反，当载体骨架中的CpG基序减少时，先天免疫感应就会减少，转基因和载体特异性T细胞应答也会减弱。

2.蛋白质折叠过载

新生蛋白质在内质网（endoplasmic reticulum，ER）中折叠和分泌。由于ER对蛋白质折叠的需求增加（或未折叠或错误折叠的蛋白质积累）导致ER功能超负荷，从而引发未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR），这是一种检测ER腔内蛋白质折叠一致性的机制。当发生慢性损伤时，UPR通路检测ER，并将有关蛋白质折叠状态的信息传递到细胞核和细胞质，以调整细胞的蛋白质折叠能力或诱导细胞凋亡。据推测，在表达最多转基因的细胞中，UPR通路激活后引起的应激性凋亡导致的细胞死亡，从而解释了NHP中的DRG毒性。事实上，神经元变性优先发生在转基因表达最高的细胞中。目前尚不清楚介导AAV相关神经毒性的是转基因来源的mRNA或蛋白的过表达，还是衣壳或载体DNA。应激诱导的细胞凋亡在揭示FⅧ表达缺失中的作用也未被完全阐明。

四、使卫生系统的利益与制药业的责任相一致

载体生产和效力的标准化以确保大规模载体生产的质量控制是产品成本的主要决定因素。AAV基因治疗所面临的其它成本和挑战还包括临床结局指标测试的设计、验证和确认，这些测试是为目前无法治愈的疾病患者提供治疗时量化临床疗效的特别终点。

将合作扩展到拥有干预设备的多学科团队，以获得基线和随访的机会。这种推广的先决条件是要有标准操作程序手册，以便为治疗人员制定培训计划（标准化AAV载体基因组给药）。

慢性病患者（如血友病患者）对其转诊中心很有信心，可能不希望转到新的中心。目前，只有极少数中心拥有基因治疗方面的专业知识。制药业的积极作用对于确保转诊中心和配药中心之间的互动以及保证医疗公平至关重要。

Voretigene neparvovec-rzyr对年轻人的疗效是否高于对老年人的疗效，目前尚不清楚。公布上市后开发阶段取得的正反两面数据，并提供原始数据，可避免重复进行未能取得成功的研究。

社交媒体是获取全球有关基因治疗有效性和安全性以及最新成果和技术信息的一个重要途径。这个媒介还可以帮助患者、家属和协会联系参考中心，并与科学家和临床医生一起安排自己的教育培训课程。另一个好处是，一些超罕见遗传病患者可能会自愿参与自然史研究和新的结局指标的评估。社交媒体的一个弊端是，非官方数据会在严格审查和发表前传播，有可能造成误导。为确保正确信息的传播，所有帖子应包括幻灯片的图片或摘要报告、论文等参考资料。

ADA-SCID基因治疗模式（γ-逆转录病毒转导造血干细胞治疗腺苷脱氨酶缺乏性重症联合免疫缺陷症[ADA-SCID]）扩展到体外基因治疗策略，需要全面的标准操作程序，并为合格的治疗人员提供培训项目网络。该模式还强调，制药业需要承担新的责任，以改善全球获得ATMP的机会。向世界各地的患者提供基因治疗意味着必须保证足够的生产能力，以满足扩大应用的需求，保障上市后的供应，并使不同国家的工艺开发标准化。对制药业的要求见Table 3。

 

（表格来源：Di Minno G et al., Haematologica, 2024）

五、患者入组标准和临床终点定义

对于患者人数较少且因治疗负担过重而明显不能坚持治疗的疾病（如重症血友病），随机研究甚至病例对照研究通常都是不可行的。在这种情况下，了解自然病史是制定患者入组标准、定义明确终点（即通过提供缺失/缺陷基因获得明确结果）以及基因治疗成功的关键。下面将举例进行说明。

脂肪肝综合征正在成为慢性肝病和肝纤维化的常见病因。对于血友病患者（persons with hemophilia，PWH）而言，是否存在脂肪肝这一信息对靶向肝脏的AAV基因治疗能否成功至关重要。目前亟需生物标志物来对脂肪肝综合征的阶段进行分层，以预期长期结果并监测对饮食/药物的反应。

超生理的FⅧ:C水平是静脉血栓形成的独立风险因素（odds ratios：8.8-21.3），主要发生在老年人身上。由于在一些接受了AAV基因治疗的PWH中，转基因来源的循环FⅧ活性水平﹥150%（正常值上限[ULN]），赞助商（Sangamo/Pfizer）暂停了旨在评估单次给药PF07055480/giroctocogene fitelparvovec（rAAV2/6 SB-525载体）临床疗效和安全性的C3731003 FⅧ基因治疗Ⅲ期研究，修订了试验方案，并与外部数据监测委员会一起实施了风险最小化措施。在暂停期间，一名PWH给药后发生了血栓事件，其近期体力活动显著减少，但FⅧ活性水平高于正常值。在Ⅰ期B-AMA研究中，接受FLT180a（一种携带功能获得性突变的F9变异体的AAVS3衣壳）基因治疗的患者检测到FⅨ的高且稳定表达（3周时为24-168 IU/dL，长达1年）。一名FⅨ高表达（﹥200 IU/dL）的受试者出现了动静脉瘘血栓性闭塞。在血友病基因治疗中，转基因蛋白是否应力求达到“正常水平”而非“治疗水平”是一个尚未解决的问题。

输血依赖型β地中海贫血症患者接受基因治疗的长期数据将这些实例的影响扩展到了在儿童中采用体外慢病毒的疗法中，并为优化血友病患者接受AAV基因治疗的途径提供了基本信息和提示（Table 4）。事实上：a）对器官功能（如肝脏、心脏、肺）的全球评估在这种临床环境下选择最佳患者对基因治疗成功与否至关重要；b）转基因水平的持续高表达是关键改善终点，以预防可能在晚年发生的疾病并发症。应确定有助于预测长期结果和并发症的生物标志物。

 

（表格来源：Di Minno G et al., Haematologica, 2024）

六、推进AAV基因治疗的应用：争论与前景

尽管AAV基因治疗在设计和终点上可能存在差异，信息结果也可能相应不同，但该领域的临床和临床前数据提供了广泛的结论并推进了AAV基因治疗的方向。

HOPE-B试验（NCT03569891）纳入了54名B型血友病成年男性患者，无论有无乙肝或丙肝病毒感染史。受试者接受了etranacogene dezaparvovec单次静脉给药（2×10¹³ gc/kg），该药物由靶向肝脏的rAAV5载体和肝脏选择性启动子组成，递送密码子优化的Padua变异体人FⅨ转基因。一名患有长期HCV感染史的受试者在接受基因治疗1年后发生HCC，对其进行分子和载体整合分析发现，该病例与rAAV给药无关，这为在恶性肿瘤中利用整合载体探索基因治疗提供了一个模型。在BAX-335试验的受试者中使用类似的方法，尚未报道与扁桃体癌存在任何关联。最后，在3年和5年前因重度A型血友病接受过valoctocogene roxaparvovec治疗，并分别发生唾液腺癌和B细胞极性淋巴母细胞白血病的2名患者中，全基因组测序分析导致试验数据监测委员会认为这些恶性肿瘤与基因治疗无关。在犬类的研究中发现了低频AAV整合（主要是在活性转录位点），以及AAV整合和细胞克隆扩增（插入可能与生长调控有关的基因附近）。然而，在转基因给药后的10年里，这些犬类均未出现明显的结节形成或转化（或与AAV给药相关的肝功能异常）。AAV8和AAVrh10载体的静脉注射证明，AAV介导的转基因在NHP肝细胞中的表达是由游离基因组产生的短暂高表达（前90天），随后是较低的稳定表达，可能来自整合载体。在﹥10%的肝细胞中，载体DNA的单个核结构域在转基因表达丧失的情况下仍持续存在。每100个细胞中就有1个细胞在广泛分布分位点上检测到载体序列的基因组整合，这些位点并不靠近与HCC相关的基因。总之，导致癌症的遗传毒性风险仍是大剂量AAV载体输注的主要安全问题。预计接受高剂量系统性给药AAV载体的婴儿数据（如Zolgensma®）将提供结论性信息。由于肝脏生长迅速，细胞分裂率高，这种幼年环境在某种程度上类似于小鼠AAV给药后的遗传毒性风险。

根据接受alipogene tiparvovec（Glybera™）治疗的脂蛋白脂酶缺乏症患者的试验数据，EMA反对在AAV基因治疗中不合理地使用预防性免疫抑制剂。事实上，在临床第一阶段试验（未使用免疫抑制）、第二阶段试验（使用环孢素和霉酚酸酯）和第三阶段试验（注射大剂量类固醇）中，肌肉活检标本均显示转基因持续表达。除了获得性和先天免疫系统的协同作用外，应激诱导的细胞凋亡也是一个有价值的观点，可用于评估基因治疗中DRG毒性之外的支持性数据水平。生理上，肝细胞合成FⅨ，肝窦内皮细胞和其他组织特异性内皮细胞合成FⅧ。与神经系统一样，在血友病患者中，AAV基因治疗的转基因表达（和细胞死亡）仅限于转基因表达量最高的肝细胞亚群。ALT水平有轻度、无症状的瞬态升高，与可检测到的皮质类固醇控制的抗AAV衣壳T细胞应答相匹配，因此ALT水平高于正常值上限1.5-2倍可能（例如在B型血友病中）或不可能（例如在A型血友病中）与肝细胞丢失相关。在某些情况下，ALT水平升高并无衣壳反应，衣壳反应和ALT水平升高可能是独立但平行的事件。在BioMarin/Roctavian的临床Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT02576795）的大多数病例中，ALT升高与FⅧ活性丧失或T细胞对衣壳肽的免疫应答无关。

随着对转基因表达丧失机制的了解，有关患者、生产和治疗相关参数的作用的数据也在不断涌现。由于基因治疗应答的持久性不确定，监管机构要求提供终身随访数据，并在转基因没有迅速下降的情况下（无论有没有使用类固醇）开展长期的关键性研究。

细胞表面附着（AAV将治疗性转基因递送至靶细胞的第一步）是通过增加与跨膜受体蛋白相结合来实现的，从而增加AAV的进入和内化。特异性细胞表面聚糖的表达影响AAV的早期结合和内化以及AAV的趋向性。黏附在细胞膜上的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖是AAV2血清型与靶细胞相互作用的第一步。其他聚糖的作用与一些AAV血清型相似（例如AAV1、4、5和6的受体为唾液酸，AAV9的受体为半乳糖）。与这些“初级受体”一起，尚未确定的“辅助受体”被认为控制细胞趋向性和内化。病毒载体的抗原或遗传物质中含有病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patters，PAMP）。PAMP在哺乳动物中并不存在，而是由位于细胞表面、胞内体或胞质内的病原体识别受体（pathogen recognition receptors，PRR）感知为威胁。一些PRR（如TLR）的表达具有细胞类型特异性：TLR2由巨噬细胞表达，但树突状细胞不表达，而TLR3的表达模式正好相反。PAMP与PRR结合会启动信号级联，激活转录因子（如NF-κB、IRF-3和IRF-7），最终导致细胞因子和趋化因子形成。在AAV基因治疗中，细胞与不同AAV亚型的相互作用和毒性之间的关系应予以充分探讨。

对充血性心力衰竭患者的研究强调，目前缺乏与所评估的临床人群在不同病因和疾病进展方面的异质性相似的动物模型，因此需要根据模拟不同疾病阶段和机制（如缺血性、高血压等）的表型来定制载体剂量和给药方式。了解疾病的自然病史对于清晰明确地证明治疗效果（即临床改善终点）至关重要。

2023年9月，为避免患者因欧洲市场商业化受阻而产生麻烦，EMA授权非营利性协会THELETON生产和商业化治疗输血依赖型重度β地中海贫血症的首个基因治疗产品Strimvelis™。由于成本和技术复杂性，目前的方案不太可能适用于单基因疾病对AAV基因治疗的最大需求。弥合开发这些治疗方法的公司之间的差距，并将这些方法提供给患者，使他们最大限度地获益是一项复杂的任务。2020年，全球基因治疗倡议（Global Gene Therapy Initiative）成立，旨在解决中低收入国家（low-and middleincome countries，LMIC）参与基因治疗发展的障碍。该组织设定的目标是，到2024年，在乌干达和印度这两个国家开展两项基因治疗Ⅰ期试验。

七、视角—可汲取更多的经验教训

在欧盟和美国，ATMP的研究和开发持续快速增长，为未来AAV载体的设计提供了线索。一些产品的临床开发进展迅速，已经确定了可对系统性给药基因治疗的安全性和疗效产生影响的关键干预时间点。虽然FDA要求对接受慢病毒载体治疗的患者进行15年随访，但在接受新型载体治疗的患者中，均未发生白血病或骨髓增生异常综合征。虽然需要专门的数据来消除残留的担忧，但基因编辑和反义方法有望作为基因扩增的补充，永久解决AAV基因治疗尚未解决的问题。F9基因编辑的概念已在NHP模型中得到验证。目前已经注册了一种造血干细胞移植，该移植采用慢病毒载体，编码高表达FⅧ转基因ET3（ET3-201研究，Expression Therapeutics公司），以实现稳定的FⅧ表达，治疗重度A型血友病。

在儿童成长过程中，AAV介导的转基因表达会被稀释，理论上会随着时间的推移而丢失。目前，ASC Therapeutics 公司正在开展一项基因编辑项目，利用基于CRISPR/Cas9的体内基因组编辑技术，在肝细胞的白蛋白基因座上永久性整合经过修饰的人类B结构域缺失的FⅧ（以防止AAV载体因肝细胞增殖而丢失），从而逐步实现用于A型血友病年轻患者的长期治疗方案。

一名27岁的DMD患者接受了大剂量（1×10¹⁴ vg/kg）基因治疗后，因先天免疫反应引发了急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），该疗法使用的是与VP64融合的dSaCas9的rAAV9血清型载体（即“dead”金黄色葡萄球菌Cas9，其中Cas9核酸酶已失活）。该转基因被设计为上调皮质肌营养不良蛋白的定制CRISPR-反式激活疗法。在进行基因治疗之前，患者接受了预防性免疫抑制（利妥昔单抗、糖皮质激素、西罗莫司），并接受了传染病评估。在接受治疗6天后，出现轻度心功能障碍和心包积液，随后出现ARDS和心脏骤停。病理检查显示严重的弥漫性肺泡损伤，肺部载体基因组水平意外升高。器官内无抗AAV9抗体或效应T细胞反应的证据。与基因治疗相关的ARDS不常见，接受相同剂量rAAV9载体治疗的患者也没有出现这种毒性反应。宿主因素和载体的固有特性（包括对转基因表达的要求）都可能是造成这种结果的原因，研究人员应对这两种因素进行深入探讨，以改进基因治疗这一临床学科，还应评估维持个体化治疗的成本效益以及长期监测和药物警戒是否足以使基因治疗计划在全球取得成功。

目前尚不清楚基因治疗将在多大程度上帮助实现健康公平。临床医生、患者、行业和政策制定者对基因治疗的日益认可反映出这一领域正在崛起，未来将对医学实践产生重大影响。与小分子药物和特征明显的蛋白质药物相比，AAV基因治疗是一种更为复杂的“药物”。随着载体生产工艺的改进和经济模式的更新，基因治疗有望实现更好的安全性和持久性，为临床医学提供更新的治疗选择。

原文链接：https://haematologica.org/article/view/haematol.2023.284622